如我們所知，每種技術的使用都有幾個缺點，例如，鹽的形成是一個復雜的過程，在這個過程中溶解度增強并不總是可預測的。這種方法不適用于中性化合物37。另一個例子，增溶技術通常表現出較差的穩定性和患者的可接受性3。對某些來說，選擇合適的技術要考慮到一些特定的方面如 理化性質、輔料特性、劑型特性38,39。

粒徑減少通常是提高 溶解度的一個也是簡單的方法。 的溶解度往往與 的粒徑有關。當粒子變小， 顆粒與溶劑相互作用增強從而提高溶解度4,5。根據Noyes-Whitney方程，當粒徑減小， 粒子的總有效表面積增加，從而提高溶出度。

公式1：dC/dt=DA CS-C/h

其中，dC/dt是 顆粒的溶出度，D是 在胃腸道介質中的擴散系數，A是 粒子與胃腸液接觸的有效表面積，H是每個 顆粒周圍的擴散層的厚度，CS是 在溶液中的飽和溶解度，C是 在胃腸道中的濃度。除了A和C外，公式中所有的參數都被認為是常數，A可以通過減少粒徑來提高。

化產生于上世紀90年代41。 化是指粒徑下降到亞微米范圍。近年來制粉工藝的進展，已經導致能重復生產出粒徑在100–500 nm 之間的粒子42,43。 技術也已經成為提高水溶性較差 溶出度的一種很有前景的方法。 技術在 方面應用的一個例子是達那唑，達那唑是難溶于水的化合物10μg／ml，為BCS分類中的II類 33,41。1983年Robertson和他的同事將其中值粒徑研磨至169 nm，在他們的研究中，達那唑 混懸液展示出了比普通混懸液更高的口服生物利用度44。